Nat Genet | 的大2篇论文全面解读癌的致病基因和突变

当今世界范围内，帕金森氏症肾癌随之升高。在宾夕法尼亚州，帕金森氏症肾癌坐落于男性第一位， 至感染率坐落于第二。据宾夕法尼亚州帕金森氏症症总会估计值， 2018 年宾夕法尼亚州会有 16.55万实有最初发帕金森氏症， 并会有 2.94所到之处至死于帕金森氏症。在中都国，根据我国帕金森氏症症总会2015年估计值，帕金森氏症肾癌排名第六，至感染率坐落于第十。帕金森氏症已成为严重影响当今世界中都老年男性健康的疾病。在临床治疗上，晚期帕金森氏症可以通过手术切除而降至很好的，而中都晚期帕金森氏症病症主要接受抗雄治疗（androgen deprivation therapy， ADT）。抗雄的药剂主要包含皮质醇生物合成酶抑制剂（比如Abiraterone 阿比特龙）或者皮质醇蛋白AR的酶抑制剂（比如Bicalutamide 比卡鲁胺， Enzalutamide恩杂鲁胺），其主要的作用机制是阻断帕金森氏症细胞赖以生存的皮质醇／皮质醇蛋白信号渠道。虽然最初的药剂来得非同着，帕金森氏症体也会崇非同缩小，但都是所有接受过ADT治疗的病人都会在1-2将近以阉割抵挡性帕金森氏症（ castration-resistant prostate cancer， CRPC）的范例入院。阉割抵挡性帕金森氏症往往有如着转移，目前为止无药可治。从遗传学时并不一定来看，帕金森氏症症是DNA等位遗传造成的。随着近来大规模全部都是原核生物基因组和外非同子组基因组的推广，许多帕金森氏症症的原核生物已被广泛的数据集统计分析。在过去6年中都，有许多数据集统计分析另据了帕金森氏症原核生物等位遗传的特色（比如SNP， Indel， CNV， Gene-fusion， Translocation等）。在本月刚出版的同一期Nature Genetics（Volume 50 Issue 5， May 2018）上，刊发了两篇关于帕金森氏症原核生物基因组和深度统计分析的数据集统计分析科学时论文。第一篇科学时论文的考题为The long tail of oncogenic drivers in prostate cancer，来自于宾夕法尼亚州 PCF/SU2C International Prostate Cancer Dream Team。该数据集统计分析的主要核心思想是：帕金森氏症具备总体的关联性（heterogeneity），为了寻找低频等位遗传的亚硝酸盐等位基因（oncogenic drivers），对大规模基因组数据集的统合和系统的统计分析是有必要的。于是，学时者们等价了近几年来另据的全部都是原核生物外非同子基因组数据集，包含680实有原发帕金森氏症（primary prostate cancer）和333实有转移的阉割抵挡性帕金森氏症，并适用统合的生物信息学时方法有进行数据集处理和统计分析；防止了并不相同已刊发科学时论文适用并不相同统计分析方法有带来的相异，也增大了结果显示数和统计功效。该数据集统计分析检验了97个有非同着等位遗传的潜在亚硝酸盐等位基因，其中都有70个是最初等位基因，在这在此之后无另据断定它们跟帕金森氏症的起因转变（cancer development and progression）特别。有利于的统计分析洞察了诸多帕金森氏症原核生物的最初特色：1. 检验出了最初的亚硝酸盐信号渠道（比如谷胱甘肽－蛋白酶降解渠道和剪接体渠道）；2. 寻找ETS-Fusion阴性的帕金森氏症可有利于分型为表观管控因子（epigenetic regulators，比如SWI/SNF复合物）等位遗传和不等位遗传型；3. 通过对比阉割抵挡性帕金森氏症和原发帕金森氏症的原核生物，断定几乎的亚硝酸盐等位遗传集中都在AR， WNT/β-catenin， PI3K， RAS－MAPK和DNA修复等信号渠道；4. 亚硝酸盐等位基因的等位遗传呈现一个“长尾巴”（long tail）的产于（绘出1），绝几乎的等位基因等位遗传基频在5%以下，说崇帕金森氏症病症个体错综复杂有巨大的相异。绘出1： 非同着等位遗传等位基因（97个）的等位遗传基频产于第二篇科学时论文的考题为Sequencing of prostate cancers identifies new cancer genes， routes of progression and drug targets ，来至于一个国际合作开发团队。该数据集统计分析洞察了亚硝酸盐等位遗传的灵长类路径（the evolution of mutational processes）。虽然近几年的数据集统计分析已洞察了几乎的亚硝酸盐等位遗传等位基因（driver mutations），比如PTEN， p53， Rb， CHD1， FOXA1， AR等，但这些等位遗传的起因先后顺序（比如哪些是晚期等位遗传（early events），哪些是晚期等位遗传（late events）），以及等位遗传在帕金森氏症症加剧转变和临床治疗期间（treatment-resistance）是如何实时变化的不得而知。这些问题的回答对我们将后所设计个体化医疗提议至关重要。该团队全部都是原核生物基因组了112个帕金森氏症结果显示（92个原发帕金森氏症，10个雄激感的未经治疗的转移帕金森氏症，10个阉割抵挡性帕金森氏症），并将结果与前人的数据集（包含TCGA COSMIC， PCF/SU2C，共有710个原发帕金森氏症和220个转移帕金森氏症）都是，得到了来得年初的亚硝酸盐等位基因等位遗传绘出谱（绘出2）。通过一系列的统计分析，该数据集统计分析主要阐崇了特殊性：1. 检验了73个参与帕金森氏症起因转变的等位基因，其中都22个是最初等位基因；2. 编码器区等位遗传统计分析寻找了28个亚硝酸盐等位基因具备非同义词编码器等位遗传，其中都5个等位基因的特别等位遗传以前无人另据；3. 非编码器区等位遗传统计分析寻找，已知促帕金森氏症湿润的长链非编码器RNA NEAT1的等位遗传基频在阉割抵挡性帕金森氏症中都非同着高于原发帕金森氏症。另外，抑帕金森氏症等位基因FOXP1的组蛋白区域存有等位遗传，可能是促进抑帕金森氏症等位基因在帕金森氏症中都低隐含的一个最初机制；4. 原核生物拷贝数相异灵长类统计分析非同示，ETS 阳性和ETS阴性的帕金森氏症具备并不相同的灵长类路径，比如CHD1 和BRCA2的丢弃是ETS阴性帕金森氏症的晚期等位遗传形态；5. 点等位遗传和放入不足之处的灵长类统计分析洞察阉割抵挡性帕金森氏症的关联性低于原发帕金森氏症，而且呈现复制灵长类（clonal evolution）的模式；6. 通过化学时原核药理学时（Computational chemogenomic (canSAR) 统计分析宣称了许多帕金森氏症的潜在治疗索科利夫卡，而且几乎的这些蛋白目前为止都现在有FDA 批准的药剂或者现在／准备开发的酶抑制剂（inhibitor）可用。绘出2： 帕金森氏症亚硝酸盐等位基因等位遗传绘出谱总体而言，这两篇篇文章通过对大规模基因组数据集的统计分析，挖掘了许多帕金森氏症最初的病菌因子，洞察了亚硝酸盐等位遗传在帕金森氏症症起因转变以及治疗能避免抵挡全部都是过程中都的实时灵长类全部都是过程，宣称了基于早药剂可凋亡的许多潜在的治帕金森氏症索科利夫卡。这些结果使我们对帕金森氏症的药理学时框架有了格外有利于的明了，也为本来药品的研制出以及所设计格外有效的要务阉割抵挡性帕金森氏症的提议给予了坚实的理论框架。但值得一提的是，这些几乎由原核药理学时所检验出的亚硝酸盐等位基因（oncogenic drivers），其在帕金森氏症中都的药理学时功能尚未崇了。因此，细致的等位基因或等位遗传的功能学时数据集统计分析对本来彻底地根治帕金森氏症至关重要。细胞培养的药理学时数据集统计分析。近来特别数据集统计分析成果分别刊发在 Stem Cell Reports (2018)， Semin Cancer Biol (2018)， Nat Commun (2018， 2017， 2016)， Clin Cancer Res (2016)， Stem Cells Transl Med (2017)， Cell Discov (2016)， J Biol Chem (2011) 等杂志上。原始出处：[1]Armenia J, Wankowicz SAM, Liu D,et al.The long tail of oncogenic drivers in prostate cancer.Nat Genet. 2018 May;50(5):645-651. doi: 10.1038/s41588-018-0078-z. Epub 2018 Apr 2.[2]Wedge DC, Gundem G, Mitchell T,et al.Sequencing of prostate cancers identifies new cancer genes, routes of progression and drug targets.Nat Genet. 2018 May;50(5):682-692. doi: 10.1038/s41588-018-0086-z. Epub 2018 Apr 16.